Cushingův syndrom u psů: včera a dnes – vědecké články o veterinární medicíně zvířat

Masimov E.N., Ph.D., veterinární lékař, IVC MBA, Moskva Trvalé, dlouhodobé zvýšení hladiny kortizolu v krvi, doprovázené porušením řady klinických funkcí, se nazývá Cushingův syndrom (hyperadrenokorticismus). Hyperadrenokorticismus je spojen s nadměrnou produkcí nebo exogenním podáváním glukokortikoidů a je jednou z nejčastěji diagnostikovaných endokrinopatií u psů. V humánní medicíně můžete najít takové pojmy jako „Itsenko-Cushingův syndrom“, „Itsenko-Cushingova nemoc“. Tyto dvě definice mají poměrně jasné rozdíly. Například Itsenko-Cushingova choroba, neuroendokrinní onemocnění. Itsenko-Cushingův syndrom obvykle označuje novotvar nadledvin, benigní nebo maligní. Ve veterinární medicíně zpravidla takové přísné rozdíly neexistují. Pod pojmem „Cushingův syndrom“ se obvykle rozumí nádor nadledvinky, nádor hypofýzy a iatrogenní forma onemocnění. Nadledvinka neboli nadledvinka je párový endokrinní orgán, který se nachází na kraniálním konci ledviny, je s ní spojen tukovou tkání a krevními cévami. Na tvorbě nadledvin se podílí mezoderm ve formě interrenální tkáně, která je derivátem metamerně umístěných ztluštění peritoneálního epitelu, a suprerenální neboli chromafinní tkáně, vyvíjející se z primordia sympatických nervových ganglií. V důsledku fúze dvou typů žlázové tkáně se tvoří dvě části nadledvin – kůra a dřeň, z nichž každá produkuje „své vlastní hormony“. Kortikosteroidy jsou produkovány kůrou nadledvin a norepinefrin a adrenalin jsou produkovány dření. Mezi strukturálními rysy psů lze zaznamenat jeho délku – 1-2 cm, protáhlý oválný tvar a charakteristický nažloutlý odstín 1. Hyperadrenokorticismus u psů je založen na mnoha patofyziologických poruchách, ale všechny se scvrkají na chronický nadbytek kortizolu v těle.

Patofyziologická klasifikace příčin Cushingova syndromu psů zahrnuje:

1. Nádory hypofýzy, které produkují a vylučují nadměrné množství ACTH, v kombinaci se sekundární adrenální hyperplazií.
2. Iatrogenní faktory v důsledku předávkování exogenním ACTH nebo nadměrné terapie glukokortikoidy.
3. Primární nadbytek kortizolu, který je autonomně vylučován adenomem nebo karcinomem nadledvin 5 .

80-85 % psů se spontánně se rozvíjejícím Cushingovým syndromem má hyperkortizolismus závislý na hypofýze, tzn. nadměrná sekrece ACTH hypofýzou, která způsobuje oboustrannou hyperplazii kůry nadledvin a zvýšené koncentrace glukokortikoidů v krevní plazmě. Téměř všichni psi s hyperadrenokorticismem hypofýzy mají adenom hypofýzy, nejčastěji lokalizovaný v předním laloku.

Zdá se, že primární nádory nadledvin, adenomy i karcinomy, se vyvíjejí autonomně 5 . Procesy vedoucí ke vzniku nádorů kůry nadledvin nejsou dostatečně prozkoumány. Sekrece kortizolu je v těchto případech neuspořádaná a epizodická.

Za zmínku také stojí, že bilaterální nádory kůry nadledvin, jak podle literatury, tak podle osobního pozorování autora, jsou u psů vzácné. Ve studii Hoeraufa a Reusche z roku 1999 na 15 psech s Cushingovým syndromem, který byl způsoben aktivními nádory kůry nadledvin, měli tři psi nádory v obou žlázách.

Hyperadrenokorticismus se vyskytuje u psů středního až starého věku, s věkovým rozmezím 2 až 16 let a průměrným věkem 7-9 let. Patologie nadledvinového původu se podle řady autorů vyskytuje u starších psů, jejichž průměrný věk je 11-12 let. Neexistuje žádná plemenná predispozice. Z praxe autorky je toto onemocnění nejčastěji diagnostikováno u psů plemen jezevčík, pinč a pudl. Neexistuje ani genderová predispozice.

Obr Pes pinč, 7 let, fenka, nádor nadledvin.

Klinické příznaky hyperadrenokorticismu jsou velmi rozmanité. Nejčastějším komplexem symptomů je polyurie/polydipsie. Polydipsie, stav, kdy příjem vody přesahuje 100 ml/kg tělesné hmotnosti během dne, a polyurie, definovaná jako produkce moči větší než 50 ml/kg tělesné hmotnosti během dne, jsou pozorovány ve většině případů hyperadrenokorticismu.
Dále lze mezi příznaky rozlišit polyfágii, pokleslé břicho, alopecii, pomalý růst ochlupení, svalovou atrofii, dušnost, u fen se vyskytuje anestrus a neurologické příznaky.

Jedním z „indikativních“ příznaků jsou také dermatologické příznaky onemocnění. Kůže, zejména na ventrální straně břicha, se ztenčuje a ztrácí elasticitu. Břišní žíly vyčnívají a jsou snadno viditelné přes tenkou kůži. Dochází ke zvýšené tvorbě povrchových šupin a jsou pozorovány komedony způsobené ucpanými folikuly, zejména v okolí mléčných žláz 3 .

Nadměrná sekrece kortizolu negativně ovlivňuje jeden z růstových cyklů vlasů – anagen. Dochází k řídnutí srsti, což vede k oboustranné symetrické alopecii. Hlava, tlapky a ocas jsou obvykle postiženy jako poslední.

Hyperadrenokorticismus začíná majiteli psů nepozorovaně a postupuje pomalu v průběhu měsíců.

V současné době je diagnóza Cushingova syndromu různorodá. Pro stanovení diagnózy můžete použít různé laboratorní metody, vizuální diagnostiku a také provádět diagnostické testy.

Ultrazvuková diagnostika je použitelná pouze v případě odlišení HAC nadledvinového původu od patologie hypofýzy.

Obr Patologické nadledviny.

Zvláštní pozornost by měla být věnována hematologickým a biochemickým krevním testům. U psů s předběžnou diagnózou HAC lze rozlišit následující znaky laboratorních testů.

Klinický krevní test: neutrofilie, leukocytóza, lymfopenie, eozinopenie. V biochemické studii je pozorováno zvýšení hladiny triglyceridů a cholesterolu, snížení hladiny močoviny a zvýšení alkalické fosfatázy.

Stojí za to věnovat pozornost analýze moči, jejíž výsledky naznačují pokles specifické hmotnosti.

Obr Shitzu pes, 9 let, hypofyzární forma HAC.

Zřídka prováděným testem pro podezření na HAC je radiografie. V této studii jsou zaznamenány známky osteoporózy a mineralizace nadledvinek. Adrenomegalie je extrémně vzácný nález na rentgenu břicha, avšak vysoké zvětšení naznačuje, ale nediagnostikuje, přítomnost karcinomu nadledvin;

Počítačová tomografie je drahý typ vyšetření, v poslední době se stále častěji používá k zobrazení nádorů hypofýzy, nádorů nadledvin a hyperplazie nadledvin.

Diagnostické testy používané v praxi potvrzují nebo zcela vyvracejí diagnózu. Screeningové testy – ACTH stimulační test, dále test s nízkou hladinou dexametazonu. Veterinář má také test na poměr kortizol/kreatinin v moči. Všechny studie mají své výhody a nevýhody.

Z osobní zkušenosti autora vyplývá, že poměr kortizol/kreatinin v moči není testem, na který by se dalo spolehnout při stanovení definitivní diagnózy. Tento test se v praxi používá velmi zřídka. Tento poměr je ideální pro vyloučení hyperadrenokorticismu (pokud je výsledek normální), ale nepotvrzuje přítomnost onemocnění. V tomto případě by měla být moč odebírána doma, ráno, při spontánním pomočování, bez stresu. Citlivost tohoto testu se blíží 98 % 3 .

Obr Pes pinč, 7 let, fenka, nádor nadledvin.

Dexamethasonový test (test s nízkou hladinou dexametazonu) – pacientovi se odeberou asi 3 ml plazmy nebo séra pro stanovení koncentrace kortizolu; poté je dexamethason podáván intravenózně rychlostí 0,01 mg/kg; Dále se odebírá druhý vzorek pro stanovení koncentrace kortizolu po 3-4 hodinách a třetí vzorek 8 hodin po podání dexamethasonu.

Nízkodávkový supresní test dexamethasonu není vhodný pro stanovení iatrogenního hyperadrenokorticismu. Trvá také poměrně dlouho – 8 hodin. Je však spolehlivější pro potvrzení hyperadrenokorticismu, protože umožňuje diagnostikovat všechny případy adrenálního hyperadrenokorticismu u psů a v 90-95 % případů hyperadrenokorticismu hypofýzy. Koncentrace kortizolu vyšší než 40 nmol/l po 8 hodinách svědčí pro potvrzení diagnózy hyperadrenokorticismu.

ACTH stimulační test je nejlepší volbou pro odlišení spontánního hyperadrenokorticismu od iatrogenního. ACTH test je nezbytný pro sledování léčby Cushingova syndromu.

Technika tohoto testu: Odběr vzorku krve ke stanovení bazálních hladin kortizolu. Dále podejte 0,25 mg syntetického ACTH intravenózně nebo intramuskulárně. Psi vážící méně než 5 kg – 0,125 mg. Odběr druhého vzorku krve 30-60 minut po intravenózním podání ACTH a 60-90 minut po intramuskulárním podání. Výsledky testu jsou považovány za pozitivní, pokud hladiny kortizolu stoupnou > 600 nmol/l po stimulaci ACTH u psů s charakteristickými klinickými příznaky. Hladiny kortizolu 450 nmol/l po stimulaci je považováno za normální pro zvíře, které nemá hyperadrenokorticismus.
Léčba Cushingova syndromu (CAS) má několik možností v závislosti na příčině onemocnění – jedná se o chirurgickou metodu nebo medikaci.

Pokud je GAC iatrogenní, dávka zvířete se opatrně sníží a poté se léčba glukokortikoidy přeruší 3 .

Chirurgická léčba je použitelná v případě hyperadrenokorticismu nadledvinového původu a má lepší prognózu, pokud se podaří nádor zcela chirurgicky odstranit. Jednostranná adrenalektomie vyžaduje rozsáhlé zkušenosti a odborný úsudek vzhledem ke složité anatomii. Technika je dobře popsána pomocí parakostálního, laterálního přístupu. Během a po operaci je nutné další podávání glukokortikoidů a mineralokortikoidů, protože kůra protilehlé nadledviny bude atrofována a nebude schopna adekvátně reagovat na stres.

Chirurgická léčba je použitelná i v případě hypofyzárního původu HAC. Chirurgická intervence je však v tomto případě technicky obtížná a je spojena s vysokou morbiditou a mortalitou. Mezi běžné komplikace patří krvácení a neúplná vizualizace a odstranění větší léze. Může se vyvinout přechodný diabetes insipidus.
Medikamentózní léčba se používá poměrně široce. I přes oficiální nedostupnost léků jako Trilostane nebo Mitotan v Rusku je jejich použití v podstatě jedinou léčbou HAC.

Předepisování léků obsahujících ketokonazol nebo L-diprenyl ve formě léčby je neúčinné a prakticky se nepoužívá. Alternativní terapie má buď minimální nebo žádný efekt. Melatonin, metapyron, bromokriptin – všechny tyto léky nemají prokázanou účinnost v léčbě OAB 2.

Drogou volby je podle názoru autora Trilostan („Vetoril“). Trilostan je reverzibilní kompetitivní inhibitor 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy, který blokuje syntézu steroidů v nadledvinách. Dávkování používané pro zvířata – od 2,5 do 5 mg/kg, 1krát denně. Kontrola léčby: první test s ACTH je po 7-14 dnech léčby, test se provádí 4-6 hodin po podání léku. Cílem je hladina kortizolu 50-120 (250) nmol/l. Kontrola léčby: první test s ACTH je po 7-14 dnech léčby, test se provádí 4-6 hodin po podání léku. Cílem je hladina kortizolu 50-120 (250) nmol/l 7 .

Mitotan je účinný a relativně bezpečný lék pro použití u psů s nadledvinovým hyperadrenokorticismem. Psi s nádory nadledvin však bývají odolnější vůči mitotanu než psi s hyperadrenokorticismem hypofýzy. Mitotan se předepisuje perorálně v dávce 50 mg/kg/den. Měl by být podáván spolu s jídlem, protože jde o léčivo rozpustné v tucích. Léčba mitotanem je relativně bezpečná a nežádoucí účinky, které se vyskytují nejčastěji, jako je anorexie, zvracení nebo průjem, jsou zřídka závažné, za předpokladu, že jsou včas zaznamenány, aby bylo možné léčbu mitotanem ukončit.

Shrneme-li tento přehled, můžeme si povšimnout širokých možností diagnostiky Cushingova syndromu i běžných metod léčby tohoto onemocnění. Průměrná délka života psa s HAC je 30 měsíců. Například pacient Bostonského teriéra „Tema“, který je pacientem autora, má v současné době předpokládanou délku života po diagnóze 18 měsíců.

Je také nutné poznamenat, že v 80-85% případů je diagnostikován hypofyzární hyperadrenokorticismus.

Reference:

• Akaevsky A.I., Yudichev Yu.F., Seleznev S.B., „Anatomie domácích zvířat“, 5. vydání, Moskva, 2005, akvárium
• Dermatologie malých zvířat 2. vydání, Karen Helton Rhodes, Alexander H. Werner, 2011, Blackwell
• Materiály II. mezinárodního veterinárního dermatologického sympozia, 2013, Petrohrad
• Manuál endokrinologie malých zvířat, editovali Andrew J. Torrance a Carmel T. Mooney, 1998, Aquarium
• Endokrinologie a reprodukce psů a koček, E. Feldman, R. Nelson., 2008, Sofion
• Endokrinologie psů a koček, Mooney CT, Peterson ME, BSAVA, 2004
• Ignatenko N.A., „Hyperadrenokorticismus: diagnostika a léčba u psů“, časopis Vetpharma č. 6-2012, Moskva